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钟南山院士:未来可能定期打疫苗。未来疫苗发展的趋势 投资的下一个爆发点在哪里

时间:2021-05-20 16:10热力值:来源:互联网编辑:热力哥

钟南山院士说 ,如果新冠对人类健康的影响慢慢降低的话,那么新冠与人类的长期共存将成为可能。我们可能要像预防流感那样,定期打疫苗。不过鉴于现在多国都出现了病毒变异,具体发展还是要持续观望。

声明:本文不用于提供医学建议,预防、诊断或治疗。本文观点仅供参考,具体疫苗接种事宜请咨询疾控中心或医疗机构。

疫苗的市场规模有多大?

疫苗的前世今生

简单回顾:世界疫苗发展历程

时下热点:新冠疫情下的疫苗研发竞速

一条鱼带活一池春水——疫苗产业链分析

洪泰观点:疫苗未来发展趋势分析——疫苗投资的下一个爆发点在哪里

旧人新衣:经典疫苗的剂型升级

追风逐浪:跑在新型传染病疫苗的研发前端

治疗性肿瘤疫苗:痛点与拐点

最后的愿望:疫苗防控下,传染病将被历史封存

参考文献

1 疫苗的市场规模有多大?

疫苗与人的缘分是“一生一世”。

首先k线图基础知识完整版k线图经典图解,人类幼崽降生的24小时内必需完成三件事:喝奶、拉胎便、打疫苗。

接着,在“幼崽”成长到小学一年级“神兽”的过程中,吃6次生日蛋糕,需要接种8种疫苗共20剂[1] ,接种的疫苗数量比吃过的蛋糕数量还要多3倍。

疫苗的守护并没有随着义务制教育的开始而终止。随着收入水平的提高,人们更加追求健康与高质量的生活,接种二类疫苗产品也将成为人们的“新刚需”。每年的流感季接种流感疫苗[2],9岁以后接种HPV(宫颈癌)疫苗,退休后接种带状疱疹疫苗。如遇突发新冠等流行疾病,还需接种新冠疫苗。

2021年,中国常规疫苗和新冠疫苗市场规模合计约2009亿元人民币,超过了“风头正劲”的抗癌药(1556亿元[5])、互联网医疗(1129亿元[6])等细分医疗赛道的市场规模。相比之下,可见疫苗市场规模之大。

2 疫苗的前世今生

2.1 简单回顾:世界疫苗发展历程

怀揣着再活五百年的愿望,康熙“重生”到了2021年。令他震惊的是,此时世界上没有一个得过天花的人,这一切都得益于疫苗技术的不断进步和扩展。

那么疫苗最初是如何发现和产生的?“苗”又是从何而来呢?

讲“苗”,就不得不提到“花”。我国古代天花流行,康熙帝幼时患天花后痊愈,有史料称他的父亲顺治帝并非出家而是死于天花。天花是一种由天花病毒引起的烈性传染病,死亡率高达30%,65%-80%的天花幸存者会留有痘疤[7]。据古籍记载,我国早在公元10世纪就有通过取天花患者的痘浆或研磨成粉末的痘痂,让未患过天花的儿童用鼻吸入的方法来预防天花。这个过程在当时称作“种花”,“种花”的原料痘痂就被称为“苗”。

“种花”有一定危险性,如毒力太强可能引起儿童患上天花,甚至导致天花的传播。古人后发明通过传代的方式,将毒力强的第一代“时苗”养成毒力较弱的第N代“熟苗”。到16世纪明代隆庆年间,宁国府太平痘苗安全性到了一个新高度,据记载“无种花失事者” [8]。人痘的接种,标志着我国在医学史上开创了人工自动免疫的先河[8]。

疫苗的英文名是Vaccine,在拉丁文中Vacca是牛的意思,命名者是英国医生Edward Jenner(琴纳)。18世纪k线图基础知识完整版k线图经典图解,琴纳发现挤奶女工为患有牛痘的牛挤奶,手臂上会感染类似人类天花的牛痘,但她们不会患天花。受到这种现象的启发,琴纳做了一项试验:将牛痘接种在一名8岁小男孩的手臂上,两个月之后再给小男孩接种天花患者的痘液,结果只是引起了手臂局部疱疹,未出现全身天花。1798年,琴纳发表论文描述了试验结果,证实接种牛痘能够预防天花。19世纪,接种牛痘已在欧洲范围内广泛推广[9]。

时至今日,随着科学的进步,再也没有人接种“人痘”或者“牛痘”这种原始的疫苗;疫苗的应用也从单一的“预防”发展为“预防”与“治疗”。三百余年的时间流过,经过数代疫苗学家的技术迭代与升级,疫苗的纯化程度越来越高,能够预防的疾病种类不断增加,制备方式也更加多元。根据制备工艺,现阶段可将疫苗分为以下几类:灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、结合疫苗、基因工程疫苗等[8,9]。

目前k线图基础知识完整版k线图经典图解,我国大规模使用的新冠疫苗是灭活疫苗,疫苗中的新冠病毒经过化学处理,感染性被破坏,但仍能激起人们的免疫系统去认识并在体内清除新冠病毒。灭活疫苗的稳定性和安全性相对较好,但通常需要接种2~3次才能够起到足够的保护作用。美国大规模使用的新冠疫苗是基因工程疫苗,相比于灭活疫苗k线图基础知识完整版k线图经典图解,基因工程疫苗的生产工艺简单、生产周期更短,但在稳定较差,因此产生对运输和存储温度的更高要求

2.2 时下热点:新冠疫情下的疫苗研发竞速

新冠疫情之下,新冠疫苗的研发周期被大幅缩短到近1/10。一般情况下,我国一款疫苗研发阶段要5到10年,注册阶段要3到5年,也就是说从开始实验室研究到取得药品注册批件要8到15年的时间[10]。

新冠疫情之下,世界各国开启了新冠疫苗的研发竞速。2020年1月9日,中国将新型冠状病毒的基因序列向全世界公开。截止到2021年4月20日,即距离新冠基因序列的公开仅16个月,全球范围内已经有11种疫苗在部分国家和地区获批紧急使用,91种疫苗进入临床试验阶段,184种疫苗在临床前研究阶段[11]。

公司 疫苗名称 种类
国药中生北京所 BBIBP-CorV 灭活疫苗
科兴生物 CoronaVac 灭活疫苗
国药中生武汉所 新型冠状病毒灭活疫苗(Vero细胞) 灭活疫苗
康希诺生物 Ad5-nCoV 基因工程疫苗(载体疫苗)
智飞生物 重组新型冠状病毒疫苗(CHO 细胞) 基因工程疫苗(基因工程亚单位疫苗)
辉瑞/BioNTech BNT162b2 基因工程疫苗(mRNA疫苗)
莫德纳 mRNA-1273 基因工程疫苗(mRNA疫苗)
阿斯利康 AZD1222 基因工程疫苗(载体疫苗)
强生 Ad26.COV2.S 基因工程疫苗(载体疫苗)
Gamaleya研究所(俄罗斯) Sputnik V 基因工程疫苗(载体疫苗)
Bharat(印度) BBV152 灭活疫苗

在美国,一款疫苗从研发到上市也需要平均10年的时间,10亿美元的投入[9]。使用十亿美元/个疫苗这个数字做一个粗略的估计,仅是全球已获批紧急使用的11款新冠疫苗就已经花费了共110亿美元左右的资金投入。

3 一条鱼带活一池春水——疫苗产业链分析

上游行业——培养基、化学试剂、药品包装、医用设备设施供应商。目前上游行业的特征是,市场已处于成熟期、竞争激烈、供应和价格稳定、对疫苗企业的控制力较低[3,10]。

疫苗的大规模生产带动上游行业疫苗冻干设备、包装材料和注册器等配套产品和设备的需求。预计未来几年我国的医药包装市场以年均10%以上的增速增长,洪泰Family力诺特玻生产的药用玻璃能够用于疫苗的包装,是国内具有重要影响力的行业标杆。

中游行业——疫苗生产研发企业。目前中游行业的特征是,国产为主、企业规模小、大多数疫苗企业产品单一、行业集中度低、产品同质化严重、生产设备现代化水平与发达国家有一定差距、行业创新整体处于起步阶段[3,10]。

与其他药物制品不同,根据《中华人民共和国疫苗管理法》我国疫苗企业无法将生产外包给其他厂家,CMO/CDMO企业无法参与到国产疫苗的生产过程中。

下游行业——疾控中心。根据《中华人民共和国疫苗管理法》规定实行“一票制”,疾控中心通过评估决定采购的疫苗品种、企业和价格[3,10]。

由于疫苗存储有特定的温度要求,疫苗产品从研发生产企业运输到疾控中心和终端用户的过程中,通常需要严格的冷链管理。辉瑞mRNA新冠疫苗的存储温度要求为零下80到零下60度之间[13],莫德纳mRNA新冠疫苗的存储温度要求为零下50度到零下15度之间[14],需要医用超低温冷柜。根据Market Research Future预测,全球超低温冷冻机市场预计将以5.67%的复合年增长率从14亿美元增长到2027年的约21亿美元[15]。通过疫苗拉动冰箱的需求并不是新思路。世界卫生组织制定的《全球免疫战略规划2011-2020》要求非洲国家的免疫覆盖率由2011年的20%在2020年之前提高到90%[16]。在《全球免疫战略规划2011-2020》的驱动之下,2017年联合国儿童基金会曾向海尔采购1000万美元的太阳能疫苗冰箱,主要用于埃塞俄比亚的儿童疫苗安全储存[17]。

4疫苗未来发展趋势分析——疫苗投资的下一个爆发点在哪里

4.1 旧人新衣:经典疫苗的剂型升级

我们认为疫苗未来的发展趋势之一,就是剂型升级。海外已开发出“贴疫苗”和“吃疫苗”的新型技术,并已得到权威机构的认证。对于国内疫苗企业来说,如果在剂型上能够有突破性的升级,在生产及运输成本、安全性、有效性等方面优于现有疫苗,即使仍然针对已问世疫苗能够预防的疾病,市场都会给它们机会,去颠覆现有的格局。

从“打疫苗”到“贴疫苗”

2004年,佐治亚理工大学普劳施尼茨教授(Mark Prausnitz)发表了一篇论文,描述了其团队发明的皮下注射针和透皮贴剂的混合体——微针贴片,利用微细加工技术,在厚度不足一枚硬币的贴片上制造了数组微针的阵列,使微针贴片在不引起疼痛的情况下将药物和其他化合物运送到皮肤内[18]。2年之后,普劳施尼茨教授团队在另一篇论文中,将微针贴片的应用场景锁定在疫苗的制备与应用[19]。从那之后,普劳施尼茨教授团队先后又发表了86篇关于微针贴片疫苗的论文,分别探讨了用于预防不同传染性疾病的微针贴片疫苗,包括流感、麻疹风疹(麻风)、乙肝、破伤风、狂犬病、脊髓灰质炎、埃博拉病毒和寨卡病毒等,甚至也能够用于避孕。

2019年,世界卫生组织和联合国儿童基金会正式发布微针贴片麻风疫苗的产品手册。在产品手册中,世界卫生组织认定,与传统麻风疫苗相比,微针贴片麻风疫苗有以下特征和优势[20]:

有效性相同,安全性更优;

可恒温存储,占地面积小,因此存储成本低;

由于不需要针头等尖锐物,接种后的弃置更便捷;

接种过程也更加简单和安全;

无针无痛,接种者的接受度更高。

微针贴片麻风疫苗得到了权威国际组织的认证,相信在不远的未来,就能够大规模使用。

从“打疫苗”到“吃疫苗”

二十世纪九十年代,美国得克萨斯农工大学将大肠杆菌抗原基因导入烟草和马铃薯,这两种作物都表达了大肠杆菌的抗原蛋白,小鼠服用后血液中和胃黏膜中都检测到了大量的大肠杆菌抗体。从那之后,转基因植物疫苗进入科学界的视野[9]。

随着科技的发展,转基因植物疫苗的培养技术和量产能力都不断提升,本生烟(烟草和马铃薯的同科亲戚)成为了最常见的转基因植物疫苗原材料。在现有的技术水平下,每株植物被视为一个可生物降解的一次性生物反应器,它们被种植在温室的多层架子上,在人工照明下生长。长到4到6周的时候,这些植物被上下颠倒,叶子和茎的部分浸泡在细菌悬浮液当中,取出后细菌被吸入叶片内的间隙。随后它们被送进培养箱5-7天,以进行重组蛋白表达。从播下一粒种子到收获一株转基因植物疫苗,时间在33天到55天之间。转基因植物疫苗不需要庞大的供应链或复杂而昂贵的基础设施,因此能够降低生产成本[21]。

2020年11月,加拿大麦吉尔大学Brian Ward教授团队在顶级医学期刊《柳叶刀》发表了首个关于转基因植物疫苗三期临床试验结果的论文。试验疫苗是四价流感转基因植物疫苗,受试者超过2万人,研究结果显示该疫苗的安全性和有效性均与获批上市的常规流感疫苗相近[22]。或许转基因植物疫苗的上市不会太遥远,加拿大转基因植物疫苗公司Medicago的转基因植物新冠疫苗已经提交给加拿大卫生部审查[23]。

4.2 追风逐浪:跑在新型传染病疫苗的研发前端

目前我国疫苗行业仍以仿制为主,原研新型疫苗如熊猫一般珍贵。我们认为疫苗行业另一个发展趋势,就是针对现有市场空白,研发能够预防新型传染病的创新性疫苗。

新冠疫苗让美国生物制品公司莫德纳火了一把k线图基础知识完整版k线图经典图解,纵观莫德纳的产品管线,预防性疫苗除已获批紧急使用的新冠疫苗外还有9条管线,其中8条针对没有疫苗获批上市的疾病,包括H7N9禽流感、HIV病毒(艾滋病)、寨卡病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、EB病毒(与鼻咽癌、儿童淋巴瘤的发生存在高相关性)、巨细胞病毒和尼帕病毒[24]。除新冠疫苗外莫德纳的预防性疫苗产品都处在临床试验I期及之前的阶段,因此疫苗的安全性和有效性暂时无法评判,但美国资本市场对这种“勇于尝鲜”的创新精神非常买账——2010年莫德纳成立,从2012年到2018年完成了5轮融资,2018年12月3日纳斯达克上市[25]。

4.3 治疗性肿瘤疫苗:痛点与拐点

疫苗的应用场景已超越了预防,踏入治疗的领域。1977年,卡介苗被美国FDA批准用于早期膀胱癌的预防和尿路上皮癌的治疗[26]。2010年,首个治疗性癌症疫苗PROVENGE® (sipuleucel-T)获美国FDA批准上市,用于早期前列腺癌的治疗[27]。但PROVENGE®的价格高昂,单支价格为$31,000,整个疗程三次注射的总价格达$93,000。高昂的价格使PROVENGE®徘徊在主流市场之外。

肿瘤的基因和免疫学组成可能在同一个肿瘤内、不同的肿瘤之间、以及随着时间的推移,甚至在同一个病人体内都会有所不同。这种肿瘤细胞的异质性加上肿瘤引起的免疫抑制,构成了目前治疗性肿瘤疫苗发展最大的技术痛点。从2011年到2021年,罕有治疗性肿瘤疫苗获批上市,也不见结果亮眼的临床试验[28]。

至于如何克服治疗性肿瘤疫苗的技术痛点,“个性化肿瘤疫苗”被认为是一个探索方向。所谓“个性化肿瘤疫苗”,就是一位肿瘤患者基因测序后,识别该患者特异性肿瘤抗原,使用特异性肿瘤抗原在短时间内进行定制化疫苗生产,再注射给患者用于治疗。 目前国际上“个性化肿瘤疫苗”还处于临床前研究阶段,因此实际的疗效尚未可知[28]。

现阶段治疗性肿瘤疫苗技术尚未成熟,技术拐点何时降临也无法预期。如有企业能够解决技术痛点,将推动治疗性肿瘤疫苗行业的迅速发展。

5 最后的愿望:疫苗防控下,传染病将被历史封存

无论是“人痘”还是“牛痘”,都离不开那个曾经困扰人类超3000年的传染病——天花。仅在20世纪,天花就夺走了3亿多人的生命,是这一百年来每场战争中平均死亡人数的三倍多[29]。1967年,世界卫生组织发起的“消灭天花”行动正式落地,在世界范围内大规模接种天花疫苗。1980年,世界卫生组织正式宣布,天花已经在世界范围内被消灭[30]。

通过疫苗接种将天花消灭k线图基础知识完整版k线图经典图解,无疑是极大的鼓舞。世界卫生组织紧接着在1988年发起了“消灭脊髓灰质炎(小儿麻痹症)”行动,全球的脊髓灰质炎疫苗接种工作开展得如火如荼。自1988年以来,野生脊髓灰质炎病毒导致的病例已经减少了99%以上,从1988年的35万例,减少到2018年的33例[31]。在3种野生脊髓灰质炎病毒(1型、2型和3型)中,野生2型和3型病毒已经先后在世界范围内被消灭[32]。

通过大规模疫苗接种,建立免疫屏障,从而将曾困扰人类上千年的传染病消灭的可行性已被证实。希望那些曾经夺走人类生命的传染疾病,都能够在疫苗的干预之下,被尘封在历史之中。

6 参考文献

[1] 卫生部《扩大国家免疫规划实施方案》

[2] 中国流感疫苗预防接种技术指南(2020—2021)

[3] 康希诺生物股份公司首次公开发行股票并在科创版上市招股说明书

[4] 中国新冠疫苗市场规模究竟有多大? Accessed 2021 Apr 21st. Available from: https://xueqiu.com/8801386347/152448286

[5] 中商情报网:2020年中国抗肿瘤药物市场规模预测:市场规模将超1340亿元;项目组推算

[6] IQVIA艾昆纬《破茧成蝶:互联网+医疗健康白皮书(上)》

[7] Smallpox-WHO Accessed 2021 Apr 21st. Available from: https://www.who.int/biologicals/vaccines/smallpox/en/

[8] 赵铠. 疫苗研究与应用[J]. 人民卫生出版社, 2013.

[9] 窦骏. 疫苗工程学[J]. 东南大学出版社, 2020.

[10] 成都康华生物制品股份有限公司首次公开发行股票并在创业板上市招股说明书

[11] WHO. COVID-19 - Landscape of novel coronavirus candidate vaccine development worldwide. Accessed 2021 Apr 21st. Available from: https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines

[12] WHO. Circulating vaccine-derived poliovirus type 2 – Sudan. Accessed 2021 Apr 21st. Available from: https://www.who.int/csr/don/01-september-2020-polio-sudan/en/

[13] CDC. Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine Storage and Handling Summary. Accessed 2021 Apr 21st. Available from: https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/pfizer/downloads/storage-summary.pdf

[14] CDC. Moderna COVID-19 Vaccine Storage and Handling Summary. Accessed 2021 Apr 21st. Available from: https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/moderna/downloads/storage-summary.pdf

[15] Market Research Future. Global Ultra-Low Temperature Freezer Market. Accessed 2021 Apr 21st. Available from: https://www.marketresearchfuture.com/reports/ultra-low-temperature-freezer-market-1813

[16] WHO. Global vaccine action plan 2011-2020. Accessed 2021 Apr 21st. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/global-vaccine-action-plan-2011-2020

[17] 海尔生物. 10万台海尔疫苗冰箱守护2亿全球儿童健康. Accessed 2021 Apr 21st. Available from: http://haierbiomedical.com/news/201709/t20170914_375315.html

[18] Davis, Shawn P et al. “Insertion of microneedles into skin: measurement and prediction of insertion force and needle fracture force.” Journal of biomechanics vol. 37,8 (2004): 1155-63. doi:10.1016/j.jbiomech.2003.12.010

[19] Wang, Ping M et al. “Precise microinjection into skin using hollow microneedles.” The Journal of investigative dermatology vol. 126,5 (2006): 1080-7. doi:10.1038/sj.jid.5700150

[20] Measles-rubella microarray patch (MR–MAP) target product profile. Geneva: World Health Organization and the United Nations Children’s Fund (UNICEF), 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

[21] Tusé, Daniel, et al. "The emergency response capacity of plant-based biopharmaceutical manufacturing-what it is and what it could be." Frontiers in plant science 11 (2020): 1573.

[22] Ward, Brian J., et al. "Efficacy, immunogenicity, and safety of a plant-derived, quadrivalent, virus-like particle influenza vaccine in adults (18–64 years) and older adults (≥ 65 years): two multicentre, randomised phase 3 trials." The Lancet 396.10261 (2020): 1491-1503.

[23] Medicago. HEALTH CANADA INITIATES THE REVIEW OF THE ROLLING SUBMISSION FOR THE FIRST CANADIAN-BASED COVID-19 VACCINE CANDIDATE. Published by April 23, 2021. Available from: https://www.medicago.com/en/media-room/health-canada-initiates-the-review-of-the-rolling-submission-for-the-first-canadian-based-covid-19-vaccine-candidate/

[24] Moderna. Pipeline. Accessed 2021 Apr 21st. Available from: https://www.modernatx.com/pipeline

[25] Moderna. Key Milestones for Moderna. Accessed 2021 Apr 21st. Available from: https://www.modernatx.com/about-us/modernas-key-milestones-and-advancements

[26] BCG Live Package Insert. US Food and Drug Administration.

[27] PROVENGE Package Insert. US Food and Drug Administration.

[28] Roy, Sohini et al. “Breakthrough concepts in immune-oncology: Cancer vaccines at the bedside.” Journal of leukocyte biology vol. 108,4 (2020): 1455-1489. doi:10.1002/JLB.5BT0420-585RR

[29] Nature. To Destroy or To Not Destroy? Accessed 2021 Apr 23rd. Available from: https://www.nature.com/scitable/blog/microbe-matters/to_destroy_or_to_not/

[30] WHO. Smallpox. Accessed 2021 Apr 23rd. Available from: https://www.who.int/health-topics/smallpox#tab=tab_1

[31] WHO. Poliomyelitis. Accessed 2021 Apr 23rd. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/poliomyelitis

[32] WHO. Global eradication of wild poliovirus type 3 declared on World Polio Day. Accessed 2021 Apr 23rd. Available from: https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/two-out-of-three-wild-poliovirus-strains-eradicated

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